Farmacocinética: o que o corpo faz com o fármaco (ADME)

A farmacocinética é a área da farmacologia que estuda o que o corpo faz com o fármaco — ou seja, como o organismo absorve, distribui, transforma e elimina uma droga ao longo do tempo. É o contraponto exato da farmacodinâmica, que estuda o oposto: o que o fármaco faz com o corpo (mecanismo de ação, receptores, efeito). Entender a farmacocinética é o que permite responder perguntas práticas do dia a dia clínico: quanto dar, com que intervalo, por qual via e por que um paciente com insuficiência renal precisa de ajuste de dose.

Todo o conteúdo da farmacocinética se organiza em quatro etapas sequenciais, resumidas na sigla ADME: Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção. Dominar a farmacocinética significa entender como cada uma dessas fases determina a concentração do fármaco no sangue e nos tecidos. Neste post você vai revisar o ciclo ADME completo, os conceitos de meia-vida e clearance e, principalmente, a comparação entre cinética de primeira ordem e de ordem zero — o ponto mais cobrado em provas de residência e ENAMED.

As 4 etapas da farmacocinética: o ciclo ADME

Toda a farmacocinética pode ser resumida no ciclo ADME. Depois que o fármaco entra no organismo, ele é absorvido para a circulação, distribuído aos tecidos, metabolizado (geralmente no fígado) e finalmente excretado (geralmente pelos rins). Essas quatro etapas acontecem em paralelo e em competição: enquanto parte da droga ainda está sendo absorvida, outra parte já está sendo metabolizada e eliminada. O equilíbrio entre essas fases é o que define a concentração plasmática a cada instante.

Absorção

A absorção é a transferência do fármaco do local de administração até a circulação sistêmica. A maior parte das drogas atravessa as membranas por difusão passiva, favorecida quando a molécula é lipossolúvel e está na forma não ionizada. A via de administração influencia diretamente a velocidade e a quantidade absorvida: a via intravenosa (IV) dispensa absorção, pois deposita o fármaco diretamente no sangue, enquanto a via oral depende da integridade da mucosa gastrointestinal e da motilidade.

O conceito central ligado à absorção é a biodisponibilidade (F): a fração da dose administrada que chega inalterada à circulação sistêmica. Por definição, a via IV tem F = 100%. Drogas administradas por via oral frequentemente têm biodisponibilidade reduzida pelo efeito de primeira passagem hepático. Esse tema é tão importante que merece um post próprio — veja em detalhe na nossa página sobre biodisponibilidade e absorção.

Distribuição

Uma vez no sangue, o fármaco é distribuído para os tecidos. Três fatores governam essa fase: o volume de distribuição (Vd), a ligação às proteínas plasmáticas (principalmente albumina para ácidos e a glicoproteína ácida alfa-1 para bases) e as barreiras teciduais, como a barreira hematoencefálica. Apenas a fração livre (não ligada a proteínas) é farmacologicamente ativa e capaz de atravessar membranas, ser metabolizada e excretada.

O volume de distribuição é um parâmetro aparente que relaciona a dose total no corpo com a concentração plasmática. Drogas muito lipossolúveis e com alta afinidade tecidual têm Vd elevado; drogas que ficam confinadas ao plasma têm Vd baixo. Aprofunde-se na nossa página sobre volume de distribuição.

Metabolismo

O metabolismo (ou biotransformação) converte o fármaco em metabólitos geralmente mais hidrossolúveis, facilitando sua excreção. O principal órgão é o fígado, e as reações se dividem em duas fases. As reações de fase I (oxidação, redução e hidrólise) são conduzidas sobretudo pelo sistema citocromo P450 (CYP450) e introduzem ou expõem grupos funcionais reativos. As reações de fase II (conjugação — glicuronidação, sulfatação, acetilação) ligam o fármaco a moléculas endógenas, tornando-o muito mais polar.

As enzimas CYP450 são alvo de inúmeras interações medicamentosas: indutores aceleram o metabolismo de outras drogas (reduzindo seu efeito) e inibidores o reduzem (aumentando o risco de toxicidade). Para entender indução, inibição e os principais substratos, veja a página sobre metabolismo de fármacos (CYP450).

Excreção

A excreção é a remoção definitiva do fármaco e de seus metabólitos. A principal via é a renal, que combina filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular (dependente do pH urinário). A segunda via importante é a biliar/fecal, na qual o fígado lança metabólitos na bile; alguns deles podem ser reabsorvidos no intestino, fenômeno conhecido como ciclo êntero-hepático, que prolonga a permanência da droga no organismo.

Dois parâmetros sintetizam a eliminação: o clearance (volume de plasma depurado por unidade de tempo) e a meia-vida (t½), o tempo necessário para a concentração plasmática cair pela metade. A meia-vida determina o intervalo entre as doses e o tempo até atingir o estado de equilíbrio. Revise esses cálculos na página sobre meia-vida e clearance.

Cinética de primeira ordem vs ordem zero

Este é o ponto da farmacocinética mais cobrado em provas — e onde mais se erra. A diferença está em como o fármaco é eliminado em relação à sua concentração.

Na cinética de primeira ordem, elimina-se uma fração constante do fármaco por unidade de tempo. A velocidade de eliminação é proporcional à concentração: quanto mais droga no sangue, mais é eliminada por minuto. Como resultado, a meia-vida é constante e independe da dose. É o comportamento da imensa maioria dos fármacos em doses terapêuticas, porque as enzimas e transportadores não estão saturados.

Na cinética de ordem zero, elimina-se uma quantidade constante (massa fixa) por unidade de tempo, independentemente da concentração. Isso ocorre quando o sistema enzimático ou de transporte está saturado: a enzima já trabalha na capacidade máxima e não consegue acelerar. A meia-vida deixa de ser constante e a concentração cai de forma linear (e não exponencial). Pequenos aumentos de dose podem causar saltos desproporcionais na concentração plasmática.

Um detalhe clássico: alguns fármacos seguem cinética mista (saturável, ou de Michaelis-Menten). Em doses baixas comportam-se como de primeira ordem, mas à medida que a dose aumenta e satura a enzima, passam à ordem zero. A fenitoína, o etanol e o AAS são os exemplos prototípicos — e justamente por isso são tão perigosos em superdosagem.

Vale fixar o raciocínio com um exemplo numérico. Imagine um fármaco em cinética de primeira ordem com concentração inicial de 100 mg/L e meia-vida de 4 horas. Após 4 h restam 50 mg/L; após mais 4 h, 25 mg/L; depois 12,5 mg/L — sempre cai pela metade, em uma curva exponencial, e o tempo de meia-vida não muda. Já o etanol, exemplo clássico de ordem zero, é metabolizado a uma taxa fixa de aproximadamente 15 a 20 mg/dL por hora, independentemente de quanto a pessoa tenha bebido: a queda da alcoolemia é uma reta, não uma curva. É por isso que beber o dobro não significa eliminar o álcool em metade do tempo — o sistema da álcool-desidrogenase já está saturado.

Essa distinção tem consequência direta no estado de equilíbrio (steady state). Em cinética de primeira ordem, doses repetidas levam a um platô previsível, atingido após cerca de 4 a 5 meias-vidas, e a concentração estabiliza. Em cinética de ordem zero, como a eliminação não acompanha a entrada, o fármaco tende a acumular continuamente se a dose ofertada superar a capacidade máxima de eliminação — o cenário ideal para intoxicação. Esse é o motivo pelo qual fármacos de ordem zero costumam exigir monitorização do nível sérico.

Perguntas frequentes sobre Farmacocinética

Conclusão

A farmacocinética é a espinha dorsal da farmacologia clínica: do ciclo ADME nascem todas as decisões sobre via, dose e intervalo de administração. Entender que a maioria dos fármacos segue cinética de primeira ordem — e que exceções como etanol, fenitoína e AAS em altas doses seguem ordem zero — permite prever acúmulo, toxicidade e a necessidade de monitorização. São conceitos que aparecem repetidamente em provas de residência, ENAMED e na prática diária, e que valem cada minuto de revisão.

Para aprofundar, o material de Farmacologia do Amo Resumos reúne todos esses conceitos de forma visual e ilustrada — do ciclo básico à aplicação clínica, com linguagem direta para quem estuda para provas de medicina.

O próximo passo é treinar questões que aplicam esses conceitos em casos reais. No MedCaju, você encontra um banco completo de farmacologia, com questões comentadas do fundamento ao caso clínico.